GERGELY JÁNOSMiért optimista az immunológus a 21. század beköszöntése elõtt?
Mit várhatunk a 21. században?
Ezek után mit várhatunk az új évszázadban az immunológusoktól? Természetesen erre a kérdésre csak a meglévõ ismeretek, módszerek és eredmények alapján lehet jóslásokba bocsátkozni, hiszen nem is sejthetjük, milyen új metodikai forradalom elõtt állunk (mint ahogy a 19. század végén sem tudták elképzelni, milyen távlatokat nyit például a géntechnológia vagy a citokinek megismerése).
Az immunfolyamatokat is, mint láttuk, sokrétûség, komplex szabályozottság, sejtek bonyolult kölcsönhatása, a sejtek vándorlását, átmeneti vagy tartós kapcsolatát lehetõvé tevõ molekulák sokasága, a citokinek, a sejtekbõl felszabaduló mediátorok sokfélesége és kölcsönösen átfedõ hatása stb. jellemzi. Mindez azt is jelenti, hogy egy sokoldalúan szabályozott rendszer kisiklása nem mindig vezet látványos változásokhoz, és legtöbb esetben több komponens egyidejû károsodása kell például egy autoimmun betegség kialakulásához. Ezért nehéz az immunrendszer mûködésébe egy ponton célzottan úgy beavatkozni, hogy attól a folyamat helyreállítását lehessen remélni. Különösen bonyolult a helyzet patogén organizmusok esetén, amelyeknek nem célja a gazdaszervezet elpusztítása – hiszen ez életben maradásuk feltételeit jócskán csökkenti vagy éppen meg is szünteti. Fennmaradásukhoz a vírusok, a paraziták (de ugyanígy a tumorsejtek is) számos „cselfogáshoz” folyamodnak, melyek révén „becsapják” az immunrendszert. Az eredményes terápiás beavatkozás feltétele tehát a kórokozók immunrendszert „félrevezetõ” aktivitásának megismerése. Ez nem reménytelen, hiszen már eddig is számos ilyen folyamatot ismertünk meg.
Az ember megjelenése óta közte és patogénekben gazdag környezete között egyensúlyi állapot alakult ki. Az, hogy ez létrejöhetett és az ember fennmaradhatott, nem kis mértékben az immunrendszernek köszönhetõ. Korunkban azonban körülményeink megváltozása folytán olyan teher nehezedik immunrendszerünkre, mint az ember fennállása óta talán soha. A nagyvárosi környezet, amiben az emberiség nagy része él, egyfelõl jelentõsen csökkentette/megváltoztatta a patogénekkel való találkozás és együttélés jellegét, másfelõl megfosztotta az embert az adaptációhoz szükséges idõtõl. A repülõgép mérhetetlen tömegeket visz nagy távolságokra, de egyúttal olyan kórokozókat szállít, amilyenekkel korábban hosszú ideig viszonylag izolált környezetben élõ ember nem találkozhatott. A megalopoliszokban összezsúfolt tömegek a kórokozók rendkívül széles palettájával kínálják egymást, olyanokkal is, amelyek új mutációk eredményeképpen képzõdtek, tehát korábban nem léteztek. Jó példa az immunrendszert ért új kihívásokra a HIV, a Legionella baktérium vagy a Lyme-kór spirochetája. Ide sorolhatók egyes kórokozók gyógyszerrezisztenssé vált törzsei is.
Mindezek szem elõtt tartásával mire számíthatunk? Az immunrendszerrõl szerzett ismereteinkre támaszkodva csökkenthetjük-e az alap- és alkalmazott kutatások között még tátongó szakadék mélységét a századforduló után? Lássuk, milyen eredményeket remélhetünk.
Több olyan immunhiány-betegséget ismertünk meg, amelyek létrejötte adott gén mûködési zavarával hozható összefüggésbe. Ilyen például a nemhez (X-kromoszómához) kötött (Bruton-típusú) agammaglobulinémia, melyet az immunglobulinok és az érett B-sejtek hiánya jellemez. A B-sejt fejlõdészavarának oka az X-kromoszóma proximális hosszú karján elhelyezkedõ XLA gén kódolta enzim, a Btk családba tartozó tirozin-kináz hiánya, illetve mûködésképtelensége. Jóllehet gammaglobulin-készítmények rendszeres adásával a hiányzó ellenanyagok hosszú ideig pótolhatók, a betegség gyógyítása génsebészeti eljárásoktól (a hiányzó vagy a megváltozott mûködésû gén pótlásától) várható. Ezen eljárás kiterjedt alkalmazása remélhetõ más, ugyancsak génmûködészavaron alapuló immunhiány-betegségben is.
Az immunhiány-betegségekkel összefüggésben kell az AIDS-re is utalnunk. Annál is inkább, mert a WHO adatai szerint ez a betegség, amely 1997-ben még csak a hetedik helyen szerepelt a világon a halálokok között, 1998-ra már a negyedik helyre lépett elõ, és napjainkban 33,5 millióra becsülik a HIV-fertõzöttek számát. Elõre kell bocsátani, hogy a HIV-járvány terjedését megfelelõ megelõzés segítségével eredményesen lehet csökkenteni; e tekintetben a felvilágosítás, a magatartás megváltoztatása, az önkéntes HIV-vizsgálat, a tanácsadás, a perinatális átvitel meggátlása egyes országokban jelentõs eredményekhez vezettek. Azt is hangsúlyozni kell, hogy az AIDS-terápia csak részben immunológiai probléma, korszerû gyógyszeres kezelést viszont jelenleg – egyebek között hozzáférhetõsége miatt – a HIV-fertõzöttek alig 10 százaléka kap. Napjainkban a legelfogadottabb és legeredményesebb kezelés a HAART (highly active antiretroviral therapy – igen aktív antiretrovirális kezelés): a HIV szaporodását gátló gyógyszerek kombinált alkalmazása. Ennek hatására a vírusmennyiség a vérplazmában a kimutathatóság határa alá csökkenthetõ. Ehhez kapcsolódóan az immunológusok feladata olyan vakcinációs eljárások kidolgozása, melyek megvédik a beteget a fenyegetõ másodlagos fertõzésektõl. Ez azért nehéz feladat, mert a vakcináció okozta antigén-stimulus elõsegítheti a HIV–1 replikációt, ugyanakkor a betegség progressziója az immunhiány fokozódása miatt nem kedvez a vakcinációnak. A nehézségek ellenére a HAART és az immunrendszer megfelelõ „gondozása” azt eredményezheti, hogy a vírusszaporodás megfékezése után az immunrendszer képes lehet a megmaradó fertõzött sejtek elpusztítására.
Az egyik legégetõbb kérdés: várható-e áttörés a rosszindulatú daganatok immunológiai módszerekkel történõ megelõzésében és gyógyításában? Ami a tumorok vakcinációval való megelõzését illeti, optimizmusra ad okot, hogy az ember rosszindulatú daganatainak nagy hányadát vírus okozza és az így képzõdõ tumorsejtek ellen általában hatékony immunválasz alakul ki. Mivel az immunmegelõzés célja a képzõdõ daganatsejtek elpusztítása immunválasz segítségével, a vakcinációra a daganatos burjánzás kialakulása elõtt kellene beadni. Bár beszámoltak sikerekrõl is (például a papillóma vírus esetében), az eredmények általában csalódást okoztak. Ennek oka, hogy a vakcinát olyankor alkalmazták, amikor a daganat már túl nagy volt, így az immunválasz nem lehetett eredményes. A rosszindulatú daganatok védõoltásos megelõzése és gyógyítása – különösen a tumorantigének molekuláris szintû azonosításában elért haladása eredményeként – a reménykeltõ beavatkozások közé került éppúgy, mint a tumorantigének immunogenitásának növelése. Kiderült, hogy a rosszindulatú daganatsejtek környezete nem kedvez az antigént a T-sejteknek „bemutató” dendritikus sejtek érésének és aktiválódásának. Módszereket dolgoztak ki, melyek segítségével a sikeres prezentációhoz tumorantigéneket juttatnak a dendritikus sejtekbe. Állatkísérletekben ez az eljárás már eredményesnek bizonyult: ilyen vakcinák helyreállították a T-limfociták tumorsejteket pusztító hatását. További lehetõséget kínál bizonyos citokineket kódoló gének tumorsejtekbe juttatása, mivel ez elõsegíti a tumorellenes immunválaszhoz szükséges sejteknek a daganatsejtek környezetébe áramlását.
Régi álom válik valóra a tumorsejteket felismerõ ellenanyagok terápiás alkalmazásával. Amióta az antigénnel nagy fajlagossággal reagáló ellenanyagokat megismerték, él az immunológusokban a vágy, hogy ezeket, mintegy „irányított rakétaként” a daganatsejtekhez juttassák. A számos, e csodálatos lehetõség kiaknázásának útjában állt akadályról ne essék most szó, mivel napjainkra látszik, hogy – elsõsorban biotechnológiai módszerek nyomán – szinte tetszés szerinti tulajdonságú és emberben is alkalmazható ellenanyagokat tudnak elõállítani. Ilyen ellenanyagok terápiás alkalmazása lehetõvé teszi a kemoterápia vagy mûtét után megmaradó tumorsejtek eltávolítását. A daganatsejtet és a tumort pusztító T- és NK-sejteket egyaránt felismerõ és így összekapcsoló „kettõs specificitású”, biotechnológiai úton elõállított ellenanyagok nagymértékben segítik célzottan elpusztítani a rosszindulatú sejteket. Ilyen ellenanyagok felhasználhatók tumorellenes gyógyszerek vagy a sejteket pusztító citokinek irányított célba juttatására is. A számos ígéretes terápiás próbálkozás közül még a DNS-vakcinációt említjük: a tumorantigént kódoló DNS-plazmid segítségével váltanak ki tumorspecifikus T-sejt-választ.
A saját struktúrákkal szemben kialakult tolerancia megszûnésének, a toleranciát kiváltó és fenntartó regulációs mechanizmusok kisiklásának következményeként autoimmun betegségek alakulhatnak ki; igen sokfélék és nagy számban fordulnak elõ. Ide sorolható a reumás ízületi gyulladás, a szklerózis multiplex, a cukorbetegség, a pajzsmirigy-megbetegedések egyes formái stb. Az autoimmun betegségek kezelésére jelenleg elsõsorban nem fajlagosan ható, az immunrendszer mûködését – általában a T-limfociták aktivációját – gátló szereket, szteroid vagy nem szteroid alapú gyulladásgátlókat alkalmaznak. Ezeknek – éppúgy, mint az újabban használt gyulladást gátló citokineknek – számos mellékhatása van. Olyan autoimmun betegségekben, amelyekben ismert az antigén, mely ellen az autoimmun folyamat megindult, autoantigén-specifikus terápiával is próbálkoznak. Sikerrel kecsegtetõ új irány az autoantigénnel szembeni tolerancia kiváltása; az autoantigént tolerogén formában alkalmazzák. Kihasználva azt a jelenséget, hogy a szájon át bejutó antigénekkel szemben tolerancia alakulhat ki (orális tolerancia), reumás ízületi gyulladásban, szklerózis multiplexben az antigénnek megfelelõ szer orális adásával biztató eredményeket értek el. Ismeretes, hogy egyes autoimmun betegségek bizonyos MHC-genotípusba tartozó egyének között halmozottan fordulnak elõ. Az MHC-géntermékek szerkezetének és a molekula funkciójának megismerése új terápiás próbálkozásokhoz vezetett (MHC-terápia), melynek során a betegségre jellemzõ MHC-molekula megfelelõ részével (epitópjával) történõ immunizálással az adott MHC-allélre specifikus immunválaszt váltanak ki abban a reményben, hogy ez az autoantigén prezentálását megakadályozva fajlagosan állítja le az autoimmun betegséget kiváltó folyamatot. A „másik oldalú” megközelítéssel próbálnak célt elérni a TCR-peptid-terápia alkalmazásával: az autoantigénnel reagáló T-sejt receptor (TCR) megfelelõ részével való immunizálástól remélik az autoimmun betegség kiváltásában szereplõ T-limfociták aktiválásának gátlását.
A szervátültetés története állati eredetû szervek transzplantációjával (xenotranszplantáció) vette kezdetét, ennek eredményes kivitelezése azonban az új évszázad immunológusaira vár. A probléma egyértelmû, csak korlátozott számú emberi eredetû létfontosságú szerv van, ami a transzplantációs gyakorlatot az elképesztõ technikai fejlõdés ellenére is rendkívüli módon megnehezíti. A xenotranszplantáció viszont tervezhetõ, a szervet szolgáló állatok genetikai beavatkozással módosíthatók, a szervek károsodás nélkül átültethetõk. (Új patogének átvitelének veszélye az emberi fajba viszont megnõ.) Az átültetett állati szerv heveny kilökõdése egyebek között vércsoportantigének elleni antitestekkel és a komplementrendszer aktiválódásával áll összefüggésben. Ezek elkerülésére olyan transzgenikus állatokat (disznó) állítanak elõ, melyek szervei az emberi komplementet gátló fehérjéket, illetve emberi vércsoportantigéneket jellemzõ molekulákat termelnek, következésképpen maga az átültetett állati eredetû szerv a kilökõdést elõidézõ folyamatokat ki tudja küszöbölni. Ilyen és ehhez hasonló eljárásoktól várható emberi átültetésre alkalmas állati szervek korlátlan mennyiségû elõállítása.
Említésre méltó végül, hogy az immunfolyamatok részletmechanizmusainak megismerése, a gondos vizsgálatok – ami segítségével az antigént felismerõ receptorok (TCR, BCR, MHC) finom szerkezete feltárult –, az a lehetõség, hogy egy antigén T-, illetve B-sejt epitópjai pontosan jellemezhetõk, új perspektívákat nyitottak a vakcinák elõállításában. Ettõl, éppúgy, mint a rekombinációs technika elterjedésétõl, az várható, hogy sokkal jobb minõségû, specifikus immunválasz kiváltására még inkább alkalmas, standardizálható, könnyen kiszerelhetõ és szállítható oltóanyagok egész sorát gyártják majd. Az immunológia Jenner vakcinációs eljárásával indult 200 évvel ezelõtt, és remélhetõen már a 21. század elején új vakcinációs lehetõségek bevezetésével teljesedik be.
| Természet Világa, | 2000. I. különszám
http://www.kfki.hu/chemonet/TermVil/ http://www.ch.bme.hu/chemonet/TermVil/ |