A vér-agy gát, mint ismeretes, egyes kis molekulájú kémiai anyagokat, mint az alkohol, a koffein, a nikotin, nem akadályoz meg abban, hogy a vérkeringésből az agyba jusson, viszont súlyos agyi betegségek gyógyszereinek hatóanyagát sajnos igen. Ezt az ellenállást lehet kicselezni nanoméretű „trójai falovak”, különlegesen kialakított nanorészecskék segítségével, melyek belsejébe csomagolva célba juttathatók a különböző gyógyszer-hatóanyagok. Az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpontjában is folynak ilyen kutatások Veszelka Szilvia vezetésével a Biofizikai Intézeten belül működő Molekuláris Neurobiológiai Csoportban.

– Mi is voltaképpen a vér-agy gát, amin oly nehezen lehet keresztüljuttatni fontos gyógyszer-hatóanyagokat?

– Agyunk idegsejtjeit a vérkeringéstől az úgynevezett vér-agy gát választja el. A gát legfontosabb feladata az agy tápanyagokkal való ellátása, és a káros anyagok eltávolítása az agyból. A hajszálerek, más néven kapillárisok, a szervezet legvékonyabb erei, a tápanyagok és az oxigén ezeknek az erecskéknek a falán keresztül kerül a vérből a szövetekbe. A vér-agy gátat az agyi hajszálerek sejtjei, az úgynevezett endotélsejtek alkotják, melyek szorosan egymáshoz kapcsolódva szállítórendszereik segítségével szigorúan szabályozzák, hogy milyen anyag kerülhet az agyba. Ez a mechanizmus védi az agy sejtjeit a lehetséges mérgező anyagoktól. Bizonyos, már említett élvezeti szerek átjutva ezen a gáton, képesek bejutni az agyba, mert molekuláik kisméretűek és zsíroldékonyak. Azonban az agyi daganatokat, demenciával párosuló betegségeket, például Alzheimer-kórt, Parkinson-kórt gyógyító szerek molekulái az említetteknél sokkal nagyobbak, és a legkevésbé sem zsíroldékonyak, és az agyi kapillárisok sejtjeinek speciális szállítórendszerei megakadályozzák a bejutásukat, vagy kipumpálják ezeket a szereket az agyból. Ezért ezen a gátrendszeren keresztül nagyon nehéz az agyba juttatni egyébként hatásos gyógyszereket – az agydaganatok esetében a kemoterápiás szereket, citosztatikumokat, a demenciával járó betegségek során az idegsejtek pusztulását gátló szereket. Sokszor nem az a baj, hogy nincs gyógyszer bizonyos betegségek gyógyítására, hanem az, hogy nem tudjuk célzottan eljuttatni az idegsejtekhez a gyógyszert, mivel ezt megakadályozza a vér-agy gát. Valamilyen úton-módon át kell juttatni ezen a gáton a gyógyszereket. 

– Erre sokféle módszer létezik már. 

– Közülük az egyik a nanorészecskék segítségével történő gyógyszerbejuttatás, amelyen mi is dolgozunk. Ezek a részecskék apró, a milliméter ezredrészénél is kisebb gömbök, melyek belsejébe „becsomagoljuk” a hatóanyagot, külsejét pedig úgy módosítjuk, hogy az agyi hajszálerek falát alkotó sejtek képesek legyenek az agy számára hasznos anyagként felismerni, és ezáltal bejuttatni az agyba. Ott azután a „gömböcskékből” – mint egykor a „trójai falóból” a görögök – kijut a gyógyhatású anyag. Kutatásaink szerint legmegfelelőbb bizonyos cukrokat, aminosavakat rákötni a nanorészecskék felszínére, hiszen ezeket az erek falát alkotó sejtek mint tápanyagokat ismerik fel. A nanorészecskék agyba való bejuttatását jelenleg sejtes rendszereken vizsgáljuk, de élőállat-kísérletekben is be szeretnénk mutatni, illetve hipotézisünket igazolni. 

A sejtes modellrendszerben az agyi endotélsejteket speciális műanyag tenyésztőedényekben növesztjük, majd vizsgáljuk, hogy a hozzájuk adott anyagok átjutnak-e a szorosan illeszkedő sejtrétegeken. Ezeknek a sejteknek a falán kellene átjuttatni az említett, módosított, belül gyógyszert, kívül agysejt-tápanyagokat tartalmazó nanorészecskéket, más néven nanovezikulumokat. Ha ezeket a nanorészecskéket valóban felveszik a sejtek, és ezt kísérleteink igazolják, akkor tovább léphetünk; rágcsálókban tesztelhetjük a nanorészecskék agyba jutását. Ha a bejuttatandó anyagot megtaláljuk az állatok agyszövetében, kimondhatnánk: olyan új gyógyszer-hordozórendszert sikerült megtalálnunk, melynek segítségével aktív gyógyszerhatóanyagokat lehet bejuttatni az agyba. 

– Ezzel nagyon fontos állomásra érkeznének az idegrendszeri betegségek gyógyításában. 

– Igen, hiszen a gyógyszerfejlesztéseknek jelenleg a hatóanyag agyba juttatása, illetve annak hiánya a legnagyobb problémája. Sokféle megközelítés létezik a vér-agy gáton történő átjuttatásra. A gyógyszermolekulák kedvezőtlen tulajdonságait a vegyészek gyakran próbálják például kémiai módosítással javítani, de ez az út nem minden esetben járható. Itt lép be a mi megközelítésünk mint lehetséges megoldás.

– Ha jól tudom, nem is maga a megközelítés itt az újszerű…

– Nem, mert például az emlőrák gyógyításában, illetve a kozmetikai iparban már léteznek olyan termékek, melyek ugyanilyen elv szerint működnek, s már a piacon is vannak. A tumorszövetekre általában igaz, hogy sejtjeik felszínén megsokszorozzák azoknak a szállító, úgynevezett efflux fehérjéknek a számát, melyek megakadályozzák vagy kipumpálják a tumorsejtekből a gyógyszer-hatóanyagokat. Ezért a nem agyi tumorok esetében is fontos: a hatóanyagokat úgy csomagoljuk be, hogy azok ne az ilyen típusú transzporterekhez kapcsolódjanak, hanem épp ellenkezőleg, a sejtbe befelé szállító, ún. influx transzporterekhez. A kozmetikai ipar számára pedig azért jelentenek nagy előrelépést a nanolizált hatóanyagok, mert a bőrszövet sejtjei, mint szervezetünk elsődleges védvonala, szintén szoros gátrendszert alkotnak, amin keresztül nehéz bejuttatni a bőrbe a szükséges bőrápoló termékeket. Az egyik legismertebb nanorészecske a liposzóma, melynek felhasználásával a hatóanyagok koncentráltabban és célzottan el tudnak jutni a bőr mélyebb rétegeibe is. Ezenkívül a rossz oldhatóságú hatóanyagok esetében is megoldást jelent a nanorészecskékbe csomagolás. 

– E kis kitérő után térjünk vissza eredeti témánkhoz…

– Az idegrendszeri megbetegedések gyógyítása területén éppen a vér-agy gát miatt tipeg még gyerekcipőben a hasonló eljárás. A kutatókat az ügy nehézsége csak újabb próbálkozásokra serkenti, és számos olyan kutatócsoport működik szerte a világban, melyek nanorészecskék segítségével próbálnak meg agyi betegségeket gyógyítani. Egyelőre azonban egyik megoldás sem került a klinikai kipróbálások fázisába.

– Az Önök módszere miben több mint másoké?

– Abban, hogy nem egyféle molekulát próbálunk a részecske felszínén rögzíteni, hanem többfélét. Minél több olyan anyagot „ragasztunk” a részecske felszínére, amit ismerősként kezelnek a vér-agy gát sejtjei, annál nagyobb az esély, a lehetőség arra, hogy a sejt tényleg fel fogja ezeket ismerni, és a nanorészecske tényleg be is jut a sejtbe. Ha csak megköti a nanorészecskét a felszínén, az nem elegendő, hiszen akkor a hatóanyag kinn marad. Azt kell elérnünk, hogy a sejt beszállítsa önmaga belső terébe a részecskét magát, majd továbbítsa az agy felé a felszabaduló hatóanyagokat, vagy önmaga hasznosítsa azt. 

Előfordulhat az a probléma is, hogy bár sikerül megkötni a nanorészecskét, sikerül odaragasztani a sejthez, de a sejt nem transzportálja, nem szállítja át a másik oldalára. Ezért próbálkozunk többszörösen jelölt, többféle molekulával ellátott felszínű részecskék előállításával. Cukormolekulákat és aminosavakat egyaránt kapcsolunk a nanorészecskék felszínéhez. Az agyszövetnek nagyon nagy mennyiségű cukorra van szüksége mint tápanyagra, ezért az agyi erek falát alkotó endotélsejteknek a felszínén nagyon sok cukorszállító fehérje létezik. Ezért, ha cukrokat ragasztunk egy-egy nanorészecske felszínéhez, a sejtek felszínén levő sok-sok receptor fel tudja őket ismerni, és ezáltal be tudjuk juttatni a sejtekbe a nanorészecskét. A cukrokhoz hasonlóan többféle aminosavat is „pakolhatunk” a gömböcskék felszínére, hiszen, mint minden egyes cukormolekulának, az aminosav-molekuláknak is megvan a maga szállítófehérjéje az agyi endotélsejtek felszínén, és ha sokféle molekulával látjuk el a részecskénk felszínét, akkor egyszerre több receptor is képes lesz ezeket a molekulákat felismerni, és ezáltal a nanorészecske sejtbe való bejutásának esélye a többszörösére nőhet. 

– Ezeket a kutatásokat egyelőre tehát még csak sejtes modellrendszer segítségével végzik.

– Így van, melyet kutatócsoportunk dolgozott ki, és már nemzetközileg is elismert. Ebben patkányokból izolált agyi endotélsejteket és más agyi sejteket (asztrocitákat és pericitákat) tenyésztünk steril műanyag tenyésztőedényekben, ahogyan már említettem, és ezáltal olyan háromsejtes modellrendszert sikerül létrehoznunk, ami nagyon hasonló az agyban lévő vérereket alkotó sejtrétegekhez. Egyelőre itt tartunk, tehát a sejtes kísérleteknél, s ez nagy eredmény, mert ez kutatásunknak csak az első éve. Még hátra van két év, de nagyon bízunk abban, hogy a sejteknél elért eredmények alapján egy tökéletesített módszert továbbvihetünk, és megvizsgálhatunk laborállatokon is. Az élőállat-kísérleteknek mindig megvan az a veszélye, hogy „elvész az anyag”, nem tudjuk kimutatni, hová jutott be, és éppen hol tart – míg a sejtes rendszerben ezt közvetlen vizsgálattal meg tudjuk állapítani. Az élőállat-kísérletet ezért nagyon gondosan kell megtervezni, s egyáltalán, nagyon sok munkának kell megelőznie azt, hogy eljussunk odáig. 

– Nemcsak a kutatási eredmények fontosak, hanem az is, hogy a világ tudomást szerezzen róluk… 

– Eredményeinket rendszeresen bemutatjuk hazai és nemzetközi szakmai fórumokon és konferenciákon, ahol más kutatócsoportokkal történő együttműködésekkel vagy egy-egy gyógyszercég figyelmét felkeltve az ő támogatásukkal tovább folyhatnak a kísérletek. Azt tudnunk kell, hogy egy új gyógyszerhatóanyag-molekula kifejlesztésétől az embereken végzett klinikai kipróbálásokig és az új gyógyszer piacra történő bevezetéséig akár 30 év is eltelhet. Nagyon szigorú szabályoknak kell megfelelni és nagyon komoly eredményeket kell letenni az asztalra ahhoz, hogy egy gyógyszerjelölt anyag embereken is kipróbálható legyen. Az esély természetesen megvan rá, ezért keményen dolgozunk hazai gyógyszergyári partnereinkkel együtt a sikerért.

Az írás az OTKA PD 105622 számú projektje alapján készült.