Mindenkivel előfordul, hogy elfelejt bizonyos dolgokat. Ám, ha a figyelmetlenséghez később memória- és magatartászavar is társul, valamilyen rendellenességre kezdünk gyanakodni. Ha mindez együtt jár – főleg idősebb korban – a gondolkodási és megismerési (kognitív) funkciók beszűkülésével, akkor már nagyon valószínű, hogy valamilyen fokú demencia, azaz elbutulás van a háttérben. Demencia alatt többféle neurodegeneratív kórképet értünk. Közös jellemzőjük, hogy memóriaromlással kezdődnek, majd egyre gyorsuló biológiai leépüléssel folytatódnak. A 65 év felettiek körében a demencia előfordulási gyakorisága még csak 1%, de 85 év felett már minden második embert érint. Az életkörülmények javulásával növekszik a várható élettartam és sajnos vele együtt a demencia előfordulásának gyakorisága is. Civilizációs problémával állunk szemben, ami mára népbetegségének tekinthető. Az adatok 20 éves duplázódást mutatnak. Egy 2015-ös nagy nemzetközi felmérés szerint a demenciában szenvedő betegek száma elérte a 46,8 milliót, míg 2030-ra már 75 millió beteget prognosztizáltak, 2050-re a szám elérheti a 131,5 milliót.
   Meglepő, hogy a demens betegek 58%-a jelenleg az alacsony jövedelemmel rendelkező, sokszor élelmiszerhiánnyal küzdő országokban él.  Így elsősorban Kína, India, a délkelet-ázsiai térség, valamint a nyugat-pacifikus térség gyorsan idősödő lakossága érintett a kérdésben. Ez az érték 2050-re elérheti a 68%-ot. De nem lélegezhetnek fel sem a jól szituált Amerika sem Európa országainak idősödő korosztályai, mert őket éppúgy fenyegeti a szellemi leépülés kérdése. Magyarországon ma körülbelül 200–300 ezer demens ember él.

1. ábra. Egészséges és súlyosan zsugorodott Alzheimer-kóros emberi agy hosszmetszetben (A) és keresztmetszetben (B)
(Forrás: https://dxline.info/img/new_dictionary/alzheimers-disease_1.jpg)

A demenciák mintegy 10%-a a visszafordítható (reverzibilis) típusok közé tartozik, ahol a kiváltó ok kezelésével a tünetek megszüntethetők vagy legalábbis jelentősen javíthatók. A demenciák mintegy 20%-át az ér eredetű (vaszkuláris) demenciák közé soroljuk, melyekben a tünetek az agyi vérellátás valamilyen zavara (érelzáródás, súlyos érszűkület) miatt alakulnak ki. Cikkünkben a demenciák döntő hányadát, 70%-át kitevő Alzheimer-kórral foglalkozunk. Azt a kérdéskört járjuk körül a teljesség igénye nélkül, hogy hol tartunk jelenleg az Alzheimer-kór megismerésében és az ellene való küzdelemben? Milyen molekuláris célpontok jöhetnek szóba a gyógyszertervezés szempontjából, amelyekkel lassítható, vagy akár meg is állítható a betegség kifejlődése? Tekintettel arra, hogy az Alzheimer-kór egyre több embert érint és kezelésük egyre nagyobb financiális problémát jelent világszerte, számos kutatási és gyógyszervizsgálati program indult a betegség okainak feltárására és kezelésére.
    Ennek fényében meglepőnek tűnhet, hogy az intenzív kutatás ellenére több mint egy évtizede nem került forgalomba új Alzheimer-kór elleni gyógyszer! Hogyan lehetséges ez? Az egyik ok valószínűleg az, ami az új szerek klinikai kipróbálása során előfordul, hogy a kutatás korai szakaszában hatékonynak és ígéretesnek mutatkozó készítmény később a nagyléptékű klinikai vizsgálatok során valamiért elbukik. A másik ok viszont eléggé különös. Nevezetesen az, hogy az Alzheimer-kór pontos kiváltó okát még ma sem ismerjük!

A mikroszkópba tekintve az látható, hogy a betegség előrehaladásával a plakkok változnak. A kezdetben szétszórt plakkok több lépésben érett plakkokká alakulnak, közepén „keményítőszerűen” festődő maggal (amylum = keményítő; innen jön az amiloid név). A mag kissé szivacsos állományú és főleg β-amiloid peptideket, tau-fehérjét, lipofuszcint és más anyagokat tartalmaz. Az esetek többségében csak valószínűsíthető a kórkép fennállása a beteg és a családtagok beszámolói, a különböző gondolkodási és megismerési funkciókat vizsgáló tesztek, a képalkotó- és laborvizsgálatok alapján. Biztos diagnózist csak az agy szövettani vizsgálata ad. 
    Az egyes idegrendszeri degeneratív betegségeket sokszor nem könnyű egymástól elkülöníteni, mert ugyanaz a fehérje-aggregátum többféle betegségtípusban is megjelenhet. Alzheimer-kórban azonban jellemző az idegsejtek típusa, valamint károsodásuk és pusztulásuk lokalizációja. A kórképek közös mechanizmusára utal az a tény, hogy az aggregátumokat alkotó fehérjék valamennyi esetben konformáció-változást szenvednek és fehérjekötegekké, fibrillumokká állnak össze.
    Sikerült kifejleszteni olyan mono­klo­nális antitesteket, melyek képesek csökkenteni a β-amiloid szintjét az agyban, megakadályozva ezzel a plakkok kialakulását.  A kór lefolyását – úgy tűnik – klasszikus immunválasszal sikerült lassítani.
    Az immunvédekezésben fontos szerepet játszó mikrogliákat is segítségül lehet hívni az Alzheimer-kór kezelésénél, mert szinte azonnal bekapcsolnak, amint a β-amiloid peptidek megjelenését érzékelik. Sőt aktivitásuk annyira fokozott lehet a plakkok jelenlétében, hogy a bontás eredményeként keletkező vegyületek már toxikusak lehetnek a szomszédos sejtekre.

A β-amiloid peptidláncához különböző típusú vegyületek kapcsolódhatnak ionos vagy másodlagos kötésekkel. Az ilyen vegyületek megakadályozhatják a peptidláncok aggregációját és elvileg alkalmasak lehetnek az Alzheimer-kór kezelésére. Ezeket az anyagokat összefoglaló néven β-szerkezetrombolóknak nevezzük, közöttük több azofesték is előfordul, ilyen például a Kongóvörös. Alzheimer elleni hatásaikat intenzíven kutatják.
  A sejtmembrán lipidösszetétele nagymértékben befolyásolja a β- és γ-szekretáz nevű enzimek aktivitását. Nagy mennyiségű koleszterin jelenléte a membránban növeli mindkét szekretáz aktivitását, így a koleszterin bioszintézisét gátló gyógyszerek jó hatással lehetnek Alzheimer-kórban. Ugyanakkor a többszörösen telítetlen omega-3 zsírsavak jelenléte a membránban csökkentik a β- és γ-szekretáz aktivitást és a keletkező β-amiloidok mennyiségét. Fokozott kutatómunka folyik olyan diéta kidolgozására, amely többszörösen telítetlen zsírsavak bevitelével akadályozza meg az Alzheimer-kór kialakulását, illetve lassítja a betegség előrehaladását.
    A tau fehérje sejten belüli felhalmozódása miatt a kórképet ún. taupátiának is tartják. A tau fehérje normálisan a sejtek mikrotubulus rendszerének része. Az idegsejtek axonális transzportjában játszik fontos szerepet, mivel a sejtek ezek mentén szállítják a különböző anyagokat az idegsejt nyúlványától (axon) a sejttesthez, illetve onnan vissza.
    A tau fehérjének 6 térszerkezeti típusa, úgynevezett izoformája ismert. Alzheimer-kórban mind a 6 izoforma kóros módosulása bekövetkezik.  A kórosan foszforilálódott (hiperfoszforiláció) tau izoformák a sejteken belül kötegeket (aggregátumok) képeznek, melyek károsítják a mikrotubuláris rendszert. Ezzel tönkreteszik az axonális anyagtranszportot, mely demenciához, végül a sejtek pusztulásához vezet (pl. fronto-temporális demencia, Pick-kór stb.).

Fiatalabb korban, a 40–65. életév között jelentkező Alzheimer-kórt főleg az amiloid prekurzor protein és a presenilinek (PS1 és PS2) génjeinek megváltozása (mutációk) idézi elő. Az amiloid prekurzor protein normálisan egy, az idegsejtek membránjában helyet foglaló sejtek összetapadásáért felelős fehérje (adhéziós transzmembrán fehérje), mely fontos szerepet játszik a neuronok normális működésében, szinapszisok kialakításában. Pontos biológiai szerepét azonban nem ismerjük. 
    A presenilinek számos folyamatban vesznek részt (a neuronok Ca²⁺ jelátvitelben, a notch fehérje jeltovábbítási útvonalában stb.) A presenilin2 fehérje más enzimekkel együttműködve az amiloid prekurzor protein kisebb darabokra történő hasítását végzi, minek hatására a prekurzorból nagy mennyiségű, igen könnyen összecsapzódó, aggregálódó, az idegesejtek pusztulását előidéző, neurotoxikus peptid képződik. A központi idegrendszert ért traumák hatására az amiloid prekurzor protein nagy mennyiségben szabadul fel. Állandóan ismétlődő agyi traumák, illetve oxigénhiányos állapot hatására sok amiloid prekurzor protein termelődik, ami a már ismertetett módon β-amiloid-képződést okoz. Ezzel magyarázzák a gyakran hipoxiás állapotba kerülő sportolók (hegymászók, illetve búvárok), valamint a bokszolók korai demenciáját.
    Az idősebb korban kezdődő, jellemzően a 65. életév után jelentkező Alzheimer-kór legnagyobb részénél nem ismerjük a kiváló okokat. A betegség kialakulását több tényező is befolyásolja. Így a neurotoxikus β-amiloidok szintéziséért, illetve lebontásáért felelős proteázok egyensúlyának zavara, az idegsejtekben folyó ATP-termelés csökkenése (mitokondriumok sérülése), a szabad gyökök megkötéséért felelős enzimek csökkent működése. A hazai előfordulás tekintetében az Alzheimer-kór gyakran társul ér eredetű demenciával, amelyben az agyi erek szűkülése, elmeszesedése (szklerózis) és a vér–agy-gát permeabilitásának növekedése is kimutatható.

Alzheimer-kórban az említett folyamatok eredményeként a szinapszisok sérülése és az acetil-kolin típusú idegingerület-átvitelét végző neuronok (kolinerg neuronok) jelentős pusztulása következik be. Az elhalt neuronokat már nem lehet pótolni, de a patomechanizmus ismeretében ma már nem reménytelen a neuronok tömeges pusztulása miatt bekövetkező acetilkolinszint-csökkenést kolinészteráz-gátlókkal kivédeni. Ez természetesen csak tüneti kezelést jelent. Újabb terápiás lehetőség a dimetil-amantadin alkalmazása. Ez ugyanis bekötődik az N-metil-D-aszpartát-receptor (NMDA) ioncsatornájába és megakadályozza a Ca²⁺-beáramlást. Ha az idegsejteket még csak „fojtogatja” az amiloid aggregátum, és nem haltak el, a Ca²⁺-beáramlás megakadályozásával ezek a sejtek „újraéleszthetők”, visszanyerik működőképességüket.
    Az idegsejtek egy részének felszínén található ún. 5HT6 receptorokról kiderült, hogy befolyással vannak bizonyos idegingerület átvivő anyagokra. A neurotranszmitterek mennyiségének csökkenése kihat az idegsejtek közötti kommunikációra. Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek acetilkolin-szintje alacsony. Az 5HT6 receptorok gátlása nyomán növelni lehet az acetilkolin mennyiségét, mely segíthet fenntartani az idegsejtek normális kommunikációját.
    A szakirodalom részletesen beszámol a reaktív szabad gyököket „eltakarító” anyagok (C-vitamin, E-vitamin, Coenzim-Q, flavonoidok) kedvező hatásáról is. Vannak növényi eredetű szerek is, mint a Ginkgo biloba kivonatai, amelyek egyes megfigyelések szerint lassítják az Alzheimer-kór lefolyását. Egy 2008-ban publikált nagy amerikai vizsgálat eredménye azonban ezt a feltevést nem igazolta. Ezzel szemben a teljesítményfokozó-készítmények (nootropikumok) családjába tartozó gyógyszerek igazoltan javítják az idegsejtek anyagcseréjét, ennek köszönhetően javítják a memóriát és a fókuszálási képességet. A szteroidhormonok Alzheimer-kórra gyakorolt hatását is intenzíven kutatják.
    Természetesen a betegség gyógyszerekkel történő kémiai befolyásolásán kívül léteznek más, fizikai és biológiai alapokon nyugvó technikák is, melyek alkalmazhatóságát több kutatócsoport is tanulmányozza. Így például angol kutatók egy infravörös fényt kibocsátó sisakot fejlesztettek ki, melyet a beteg fejére téve célzottan tudják bizonyos agyterületek idegsejtjeinek működését serkenteni, elindítva ezzel az agyterület természetes regenerációs folyamatait.
    Más kutatócsoportok nem a fényt, hanem a hangot, pontosabban az ultrahangot hívták segítségül vizsgálataikban. A Queenslandi Egyetem kutatói gyorsan rezgő ultrahanghullámokkal aktiválták az agy immunrendszerének részét képező mikrogliasejteket. A kutatók olyan egereket kezeltek heteken át, amelyekben előzetesen előidézett genetikai változások hatására agyukban jelentős mennyiségű β-amiloid rakódott le. Ultrahangos kezeléssel 75%-uknál csaknem teljesen eltüntek a plakkok anélkül, hogy agyszövetük látható sérülést szenvedett volna. 
Őssejtek alkalmazása is szóba került az Alzheimer-kór gyógyítására. Ennek során idegi (neurális) őssejteket és vérképzésért felelős (hemopoetikus) őssejteket együttesen ültettek be a betegbe, és a beavatkozást bizonyos idő eltelte után megismételték. Ezt követően a beteg kiegészítő gyógyszeres terápiát kapott, valamint egy speciális vitaminterápiát és étrendkúrát kellett folytatnia.  Az eddigi eredmények azt mutatták, hogy az őssejtkezelés akkor a leghatékonyabb, ha azt az Alzheimer-kór korai stádiumában alkalmazzák. Ma az őssejtterápia egyáltalán nem tekinthető rutineljárásnak!  Sőt! Annyira sok szereplős a beavatkozás, hogy még sikeres kezelés  esetén is nyitott a kérdés: végül is melyik lépés, sejttípus vagy molekula felelős a hatásért?
    Mint láttuk, az Alzheimer-kór ellen többfrontos harc  zajlik abban a reményben, hogy közelebb kerüljünk a betegség valódi okainak megértéséhez. Minden sikeres vizsgálat egy-egy megnyert csatát jelent ebben a küzdelemben. Egyre gyarapodó ismereteink és a széleskörű összefogás adja a reményt arra, hogyha nem is tudjuk a betegséget teljesen meggyógyítani a közeljövőben, de legalább le tudjuk annyira lassítani a szellemi hanyatlást, hogy az idős kor ne legyen egyben „idős kór” is.            

 

Dementia statistics, https://www.alz.co.uk/research/statistics

Penke Botond: Neurodegeneratív betegségek kémiai és biokémiai háttere. https://chemonet.hu/osztaly/kemia/penke.html

What We Know Today About Alzheimer’s Disease

https://www.alz.org/research/science/alzheimers_brain_tour.asp

Treatment Horizon

https://www.alz.org/research/science/alzheimers_treatment_horizon.asp

 

---

Természet Világa,

148. évfolyam, 3. szám, 2017. március http//www.termvil.hu/