Második rész/1

A gátló-funkciót betöltõ ITIM megismerését követõen hamarosan kiderült, hogy az FcgRIIb nincs „monopol” helyzetben, ugyanis hasonló motívumot tartalmazó receptorok egész sora vált ismertté, továbbá az is, hogy ilyenek nemcsak az immunrendszer sejtjein, hanem más sejtféleségeken is megtalálhatók. Egy további figyelemre méltó törvényszerûségre is fény derült, nevezetesen arra, hogy az ITIM-tartalmú receptorok ITAM-ot hordozó receptorok társaságában fordulnak elõ. Az ITAM–ITIM aktiváló-gátló páros tehát számos sejtféleségben tölt be a B-sejteken leírtakhoz hasonló szabályozó funkciót. Ezek funkcionális jelentõségét az NK-sejtek példáján mutatjuk be az olvasóknak.

  Az NK-sejtek. Az eddigiek során megismerkedtünk a limfociták két jellegzetes (egymástól fénymikroszkóposan nem különbözõ, de finomabb szerkezeti felépítésüket és funkciójukat tekintve jelentõsen eltérõ) populációjával, a T- és B-sejtekkel. A nyiroksejtek egy harmadik csoportja az ún. természetes ölõsejtek vagy NK-sejtek (Natural Killer). Ezek a limfociták antigénkötõ sejtmembrán-receptorral nem rendelkeznek, de képesek az elpusztítandó sejt felismerésére (ezért nevezik ezeket természetes ölõsejteknek). Méretüket tekintve nagyobbak a nyugalmi állapotban lévõ T- és B-limfocitáknál, és eltérnek ezektõl abban is, hogy citoplazmájuk számos szemcsét tartalmaz (nagy, granuláris limfociták). Funkcionális sajátságuk, hogy a tumorsejteket vagy a vírussal fertõzött sejteket képesek e granulumok tartalmának segítségével elpusztítani. Kérdés, hogyan ismerik fel az NK-sejtek az elpusztítandó célsejtet?
 
 

5. ábra. Az ADCC (ellenanyag-függô sejtközvetített citotoxicitás) folyamata: (a) IgG molekulák kötôdnek a sejt felszínére; (b) Az NK sejt Fcg-receptorai köl- csönbatásba kerülnek az IgG molekulákkal; (c) Az Fcg-receptorok aktiválják az NK sejteket; (d) Az akti- vált NK sejtek elpusztítják az IgG-vel "megelölt" sejteket.

  Az ellenanyag-függõ sejtközvetített citotoxicitás (ADCC). Az egyik felismerési és pusztítási mód viszonylag régóta ismert, ami az NK-sejtek membránján megjelenõ FcgR-okkal áll összefüggésben. Az elõbbiekben utaltunk már arra, hogy egy vírussal fertõzött sejt vagy tumorsejt „megváltozott-saját”-ként viselkedik, tehát immunválaszt indít meg. Ennek kapcsán IgG-ellenanyagok is képzõdnek, amelyek az antigénként viselkedõ megváltozott sejt felszínéhez kötõdnek. Az IgG-molekulákkal borított sejt (angol kifejezéssel „target”, azaz céltáblasejt) valóban céltáblaként viselkedik, amennyiben az NK-sejtek Fcg -receptorai a célsejtet borító IgG-molekuláknak a külsõ környezet felé szabad Fc-részeit felismerik. Az ellenanyag tehát fajlagosan kiválasztja, mintegy megjelöli az elpusztítandó sejteket, majd az FcgR-okhoz kötõdve a receptorok útján olyan jeleket vált ki az NK-sejtekben, amelyek eredményeként azokból „kiszabadulnak” az addig granulumokba zárt, sejtpusztító hatású enzimek. Ezt a folyamatot ellenanyag-függõ, sejtközvetített citotoxicitásnak (ADCC) nevezzük (5. ábra).
 
 

6. ábra. Az NK sejtek aktiválásának és gátlásának folyamata

  NK-sejtek által közvetített, KIR-függõ sejtpusztítás mechanizmusa. Régi megfigyelés, hogy az NK-sejtek az elpusztítandó célsejtek között azok MHC-I-molekulái alapján is különbséget tudnak tenni: bizonyos NK-sejtek egy adott, míg mások egy másik fajta MHC-I-molekulát hordozó daganatsejt vagy vírussal fertõzött sejt elpusztítására képesek. Ennek a szelekciónak azonban csak napjainkban derült ki a magyarázata, nevezetesen az, hogy az NK-sejtek felszínén található receptorok között olyanok is vannak, amelyek a partner-sejt MHC-I-molekuláit ismerik fel. Az így létrejövõ kölcsönhatás azonban nem aktivációs, hanem gátló jeleket továbbít, ezért ezeket a receptorokat „ölést gátló” (killing inhibitory receptors – KIR) receptoroknak nevezik (6. ábra). A KIR szerkezetének tanulmányozása azt mutatta, hogy az extracelluláris részen elhelyezkedõ ligandumkötõ hely más és más MHC-I-molekula felismerésére alkalmas, a receptor citoplazmatikus szakasza pedig ITIM-motívumot tartalmaz. A KIR és a megfelelõ MHC-I-molekula között kialakuló kapcsolat – éppúgy, mint a BCR-Fcg RIIb kölcsönhatás a B-sejteken – foszfatázok aktiválása és következményes defoszforilációs folyamatok révén gátolja az egyébként sejtpusztítást eredményezõ aktivációs jeleket.

  A vírussal fertõzött sejtek (lásd késõbb) és a daganatsejtek egyik sajátsága, hogy teljesen vagy jelentõs mértékben megszûnik az MHC-molekulák megjelenése e sejtek membránján. Ennek következtében a KIR „nem talál” ligandumot (MHC-I-molekulát) a partnersejt felszínén, nem tud tehát gátló jeleket közvetíteni, és így a sejtpusztítást eredményezõ aktivációs folyamatok érvénysülésének akadálya nincs. Az eredmény: az NK-sejt elpusztítja a vírussal fertõzött sejtet vagy daganatsejtet. (Az NK-sejteken a KIR mellett, ezektõl eltérõ szerkezeti sajátságú, de ITIM-motívumot a citoplazmatikus részben ugyancsak tartalmazó, és hasonló funkciót betöltõ egyéb receptorok is találhatók. Ezek „mûködési elve” megegyezik a KIR-ével, ezért ezek ismertetésére itt nem térünk ki.)

A vírussal fertõzött sejtet az (immunrendszer részérõl) az MHC-molekulákkal is összefüggõ, legalább kétféle veszély is fenyegeti. Az egyik, hogy a vírusantigén az MHC-I-molekulával komplexben jelenik meg a fertõzött sejt felszínén, és a citotoxikus T-sejtek (CTL) ezt a komplexet felismerve pusztítják el a vírussal fertõzött sejtet, gátolva ezzel a kórokozó fennmaradását. A másik veszélyt az jelenti, hogy ha a vírusfertõzés következtében már csökkent a fertõzött sejtek membránján megjelenõ MHC-molekulák száma, azok az NK-sejtek áldozataivá válva elpusztulnak.

  A vírusok számos módon védekeznek az immunrendszer pusztító hatása ellen, egyebek között úgy is, hogy hatásukra csökken a fertõzött sejt felszínén az MHC-I-molekulák megjelenése a fertõzött sejt membránján. Egy másik része a vírus „MHC-stratégiájának” az, hogy befolyásolja a fertõzött sejt antigént feldolgozó és „bemutató” (prezentáló) folyamatait. Ennek eredményeként csökken vagy teljesen eltûnik a víruseredetû peptideket tartalmazó MHC-I-molekulák száma a fertõzött sejt felszínén, a citotoxikus T-limfocitáknak tehát „nincs mit felismerni” a vírussal fertõzött sejtek felszínén, tehát dolgavégezetlenül távoznak a sejt közelébõl.

  Ismervén azonban az NK-sejtek által közvetített sejtpusztítás mechanizmusát, azt hihetjük, hogy a vírus az „MHC-stratégiával” öngólt lõtt, hiszen az MHC-I-molekulák számának csökkentésével egyúttal megszûnik a KIR közvetített gátló folyamat, és az NK-sejtek teljesíthetik pusztító hivatásukat. A vírusok azonban ezt a problémát is „megoldják”. Ismerünk ugyanis olyan vírusokat, amelyek a sejteket arra késztetik, hogy azok szerkezetileg az MHC I-hez hasonló molekulákat termeljenek. A hasonlóság olyan mértékû, hogy a KIR-receptorok azokat felismerve gátló szignáljaikat változatlanul továbbíják az NK-sejtek felé. Ez az „ál” MHC-I-molekula azonban – eltérõen az eredetitõl – nem alkalmas az antigén eredetû pepidek megkötésére. A vírus „MHC-stratégiája” tehát elérte a célját: nincs antigén prezentáció, következésképpen a CTL nem tudja elpusztítani a vírussal fertõzött sejtet; az NK-sejtek KIR-receptora felismeri az „ál” MHC-I-molekulát, és folyamatosan gátolja a sejpusztító hatás érvényesülését.

  A nagy kérdés az, kutatásaink mikor jutnak el arra a szintre, hogy az ITAM–ITIM-motívumok közvetítette receptorok közötti beszélgetést a vírusok és a daganatsejtek elleni küzdelem érdekében is fel tudjuk használni.