Jelen cikkünkben arra fókuszálunk, hogy a fájdalomról az fMRI módszerével mit tudhatunk meg. Rámutatunk arra, hogy a fájdalom nemcsak felnőttek, hanem akár újszülöttek körében is vizsgálható, valamint arra is, hogy az fMRI hasznos lehet a fájdalom krónikussá válásában szerepet játszó folyamatok megértésében.
Bár a kérdés első olvasatra talán nem tűnik nagyon bonyolultnak, valójában nem is annyira egyszerű feladat a fájdalom vizsgálata. Ez főként abból adódik, hogy maga a fájdalom nemcsak egy rendkívül komplex tudatos élmény, hanem egy egyedi/egyedülálló élmény is. Mivel a legtöbben éltünk már át rövidebb vagy hosszabb ideig tartó fájdalmat, így amikor valaki azt mondja, hogy fáj a hasa vagy foga vagy éppen azt látjuk, hogy egy nagyot rácsap a kalapáccsal a kezére, vagy megégeti magát az edény forró fülével, nagyjából tudjuk, hogy mit élhet át, de hogy pontosan mennyire fáj, azt leginkább a másik önbeszámolójából tudhatjuk meg. De a fájdalom nem csupán szenzoros élmény, általában kellemetlennek, averzívnek tartjuk, vagyis a fájdalomélménynek gyakran negatív érzelmi színezete is van. Ez a negatív érzelmi színezet viszont fontos adaptív szerepet tölt be, hiszen a sérülések elkerülésére, a fájdalom okának megszüntetésére, pihenésre és a gyógyulást elősegítő viselkedésekre motivál minket. A fájdalomélmény komplexitását jelzi az is, hogy nagy egyéni különbségek vannak abban, hogy kinek mi okoz fájdalmat, és azt mennyire tartja akár intenzívnek, akár kellemetlennek. A fájdalomészlelésben ugyanis szerepe van a korábbi tapasztalatainknak, elvárásainknak, hiedelmeinknek, de akár annak is, hogy éppen milyen testi vagy érzelmi állapotban vagyunk, vagy hogy mire irányítjuk a figyelmünket.
Ha ilyen komplex a fájdalomélmény és ilyen sok érzelmi és kognitív tényező modulálja a fájdalom észlelését, akkor hogyan lehet vizsgálhatóvá tenni, ráadásul mindezt úgy, hogy a résztvevő az MR-készülékben fekszik? Az első fájdalommal kapcsolatos fMRI-vizsgálatot nem is olyan régen, egészen pontosan 1995-ben végezték egy kanadai kutatócsoportban. A korai kutatások tudományos kérdése főként az volt, hogy valóban detektálható-e egyáltalán, és milyen módon a kísérletileg indukált fájdalmas ingerre adott agyi aktivitás. Ezt a kezdeti, főként módszertani kérdést aztán hamarosan sokkal komplexebb kérdések váltották fel, és az elmúlt 25 évben számos fMRI-vizsgálat célozta meg azt a kérdést, hogy milyen agyi területek közreműködésével jön létre a fájdalomélmény vagy a fájdalom modulációjában, azaz szabályozásában milyen agyi területek vesznek részt, és mindezek hogyan módosulnak, ha a fájdalom krónikusan jelen van valaki életében.
Már a korai vizsgálatok konklúziója egyértelműen az volt, hogy számos kérgi és kéreg alatti agyterület aktiválódik rövid idejű fájdalmas ingerlésre egészségesek körében. Vagyis a fájdalomélmény számos agyi terület koordinált aktivitásának eredményeképpen jön létre, amit úgynevezett fájdalommátrixként vagy újabban az agy fájdalom hálózataként kezdtek el címkézni. A korai fájdalomkutatás első 10 évének fMRI-eredményeit összefoglaló 2005-ös tanulmány szerint a fájdalompercepcióban (fájdalomérzékelésben) szerepet játszó fő agyi területek az elsődleges és másodlagos szomatoszenzoros kéreg, az inzula, az anterior cinguláris kéreg, a prefrontális kéreg és a talamusz (1. ábra). Egy 2020-as tanulmány szerint az egészséges személyeket tesztelő kísérletileg kiváltott akut fájdalmi paradigmát használó kutatásokban a legkonzisztensebben a talamusz, az inzula, a másodlagos szomatoszenzoros kéreg, illetve a középső cinguláris kéreg aktiválódik.
Sokszor a fájdalompercepcióban érintett területeket elkülönítik aszerint, hogy a fájdalom szenzoros-diszkriminatív komponensének vagy az affektív-motivációs komponensének kódolásában vesznek részt. A szenzoros-diszkriminatív komponens, azaz a fájdalom lokalizációjának és intenzitásának, illetve időbeli jellemzőinek kódolásában az elsődleges és másodlagos szomatoszenzoros kéreg, az inzula poszterior (hátsó) része és a talamusz laterális (oldalsó) része vesz részt. Míg az affektív-motivációs komponenst az elülső cinguláris kéreg, az inzula anterior (elülső) részének, illetve a prefrontális kéreg mediális részének aktivitásával kötik össze. Az említett területeken kívül a különböző vizsgálatok még további területeken észleltek megnövekedett agyi aktivitását: például a motoros kéregben, az agytörzsben, a kisagyban, a bazális ganglionokban, az amydalában, a hippokampuszban, illetve a parietális és temporális régiókban.
Mérés az MR-készülékben
Hogyan indukálhatunk fájdalmat, miközben a résztvevő a készülékben fekszik? Megfelelő eszközök segítségével számos lehetőség van arra, hogy különböző típusú ingereket használjunk. Ezek lehetnek akár elektromos ingerek, hőingerek vagy akár mechanikai (nyomás) ingerek. A fájdalom fMRI-kutatásokban is az egyik legelterjedtebb módszer az úgynevezett feladatalapú fMRI (ahogy ezt az előző számban megjelent cikkünkben olvashatták). A vizsgálati alany valamilyen rövid ideig tartó fájdalmat kiváltó ingert kap (ez az úgynevezett kísérleti állapot) úgy, hogy az ingerek közé nem fájdalmas és azonos modalitású ingereket illesztünk (ez az úgynevzett kontroll állapot). A kísérleti (fájdalmas inger) és kontroll állapot (azaz a nem fájdalmas inger) alatt mért agyi aktivitás különbsége adja meg a fájdalmas inger hatását.
A fájdalomészlelés megfelelő vizsgálatához mindenképp jól átgondolt vizsgálati protokoll szükséges, hiszen fontos, hogy mindenki olyan ingert kapjon, amely valóban fájdalmas a számára. Ennek megfelelően még a fMRI-mérés előtt meg kell találni azt az ingerintenzitást, amelyet a résztvevő fájdalmasnak észlel. Az egyik saját vizsgálatunkban például elektromos ingerlést alkalmaztunk, és a résztvevőinknek a bemérés során az inger erősségét fokozatosan emeltük, és arra kértük őket, hogy egy úgynevezett vizuális analóg skálán jelezzék, ha az ingert 7-esnek értékelik. A skála 0 értéke a nincs fájdalmat, míg a 10-es érték a maximális fájdalmat tükrözi (2. ábra). Vagyis a vizsgálatban használt ingerek intenzitása az adott résztvevő fájdalompercepciójához igazodik. Ez az eljárás egyébként arra is szolgál, hogy a résztvevő megismerkedjen egy kicsit a helyzettel és a szorongása is csökkenjen, hiszen nem mindennap kapunk például a kézfejünkre fájdalmas elektromos ingerlést. Nemcsak a fájdalmas, hanem a nem fájdalmas inger kiválasztása is ekkor történik, ugyanis a fájdalmas ingerre adott, az úgynevezett vér oxigénszintjétől függő válasz (angolul: Blood Oxygen Level-Dependent signal, BOLD signal, amelynek segítségével megállapítható, hogy mely agyi régiók aktiválódtak) meghatározása úgy történik, hogy összehasonlítjuk azokkal az időpillanatokkal, amikor a résztvevő nem fájdalmas ingert kapott (2. ábra).
Ezt az alap paradigmát természetesen – a kutatási kérdésfeltevéstől függően – sokféleképpen lehet alakítani. Ha például a hangulat hatását szeretnénk feltárni a fájdalomészlelésre, akkor valamilyen speciális instrukcióval, eljárással indukálhatunk például szomorú hangulatot, és megvizsgálhatjuk, hogy a nem szomorú hangulathoz képest mely agyi területen csökken vagy fokozódik az aktivitás. Elvárásokat is generálhatunk a vizsgálat során például úgy, hogy a fájdalmas és nem fájdalmas ingert különböző jelzőingerekkel párosítjuk, azaz tulajdonképpen klasszikus kondicionálást használunk. Ebben az esetben nemcsak a fájdalomészlelés, hanem a fájdalmat elővételező folyamatok, azaz a fájdalom anticipációjának a vizsgálata is lehetővé válik (3. ábra). Az elvárások fájdalomészlelésre gyakorolt hatásáról a Természet Világa 2019. augusztusi számában (150. évfolyam, 8. sz.) részletesebben is írtunk. Az elvárások hatását vizsgálhatjuk más elrendezésben is, például megnézhetjük azt is, hogy egy adott gyógyszerről kialakított szóban elhangzott információ – például ez a szer csökkenteni fogja a fájdalomérzetet (analgéziás elvárás) – tükröződik-e az agyi aktivitásban is. Izgalmas kérdés az is, hogy mi történik az agyban akkor, amikor az előzetes fájdalomra vonatkozó elvárásaink nem teljesülnek. De vizsgálhatjuk azt is, hogy a személyre tartósan jellemző vonások (például személyiségvonások vagy fájdalommal kapcsolatos hiedelmek) vagy átmeneti állapotjellemzők (például aktuális szorongás) milyen módon hatnak a fájdalomészlelésre, azaz mely agyi területek aktivációjával mutatnak együttjárást. Sőt, fMRI-vel még olyan esetekben is vizsgálhatjuk a fájdalominger hatását, amikor a résztvevő nem tudja jelezni, hogy milyen erős fájdalmat érez, mint például újszülöttek vagy kisgyermekek esetén. Ez lehetőséget adhat arra, hogy megnézzük, hogy a fájdalmas inger feldolgozásának agyi korrelátumai a felnőttekéhez hasonlóak-e.
Éreznek-e az újszülöttek fájdalmat?
Sokáig az újszülött fájdalmas ingerre adott válaszát inkább reflexnek tekintették, és az élet első napjaiban a fájdalmas beavatkozások előtt nem is alkalmaztak jelentős mértékben fájdalomcsillapítást, ahogy erre Rebeccah Slater, az Oxfordi Egyetem professzora felhívja a figyelmet. Felmerült a kérdés azonban, hogy vajon az újszülött agy a felnőtt agyhoz hasonlóan dolgozza-e fel a fájdalmas ingereket. 2015-ben az eLife folyóiratban publikált kutatásban Irene Tracey, aki szintén az Oxfordi Egyetem professzora és a fájdalom elismert kutatója, kollégáival együtt arra vállalkozott, hogy néhány napos babáknál vizsgálja a fájdalomfeldolgozást fMRI-technika segítségével. A babákon kívül felnőtteket is toboroztak a vizsgálatba. Egy olyan eszköz segítségével idéztek elő fájdalmat a résztvevők talpán, amely a nyomáserő fokozásával éri el a fájdalomérzés kialakulását anélkül, hogy bármiféle sebet vagy sérülést okozna a bőrön.
A résztvevők tulajdonképpen azt érezték, mintha valami kicsit élesebb tárgy megbökte volna a talpukat. Természetesen az újszülöttek esetében jóval kisebb nyomási erőt alkalmaztak a kutatók, és a babáknál a verbális beszámoló híján a lábvisszahúzási reflexet vették figyelembe a fájdalom létrejöttének „igazolására”. A vizsgálat rendkívül érdekes és fontos eredménye az volt, hogy a felnőttek esetében a fájdalmas ingerre aktiválódott 20 terület közül a babáknál csupán két területen nem találtak fokozott választ. Vagyis másképpen megfogalmazva a 20 területből 18 esetében szintén fokozott aktivitás volt megfigyelhető az újszülötteknél is. A nem aktiválódó két terület az amygdala és az orbitofrontális kéreg volt. Figyelembe véve, hogy mit tudunk ezekről a területekről, a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az újszülöttek még éretlenek és tapasztalatlanok ahhoz, hogy értékeljék és kontextualizálják a feltehetően káros, azaz a fájdalmas ingert, ugyanakkor rendkívül hasonlóan dolgozzák fel agyi szinten a fájdalmas ingereket, mint a felnőttek. A kutatók kiemelik, hogy vizsgálatuk eredményének fontos gyakorlati jelentősége is van: az újszülöttek esetében is megfelelő protokollok kidolgozásával a fájdalommal járó beavatkozások előtt/alatt gondoskodni kell a fájdalomcsillapításról.
Akut és krónikus fájdalom
Logikusnak tűnik, hogy az akut és a krónikus fájdalom elkülönítésében a fájdalom fennállásának időtartama irányadó. Praktikusan a 3-6 hónapnál tovább fennálló fájdalmat vagy a normál gyógyulási folyamaton túl is fennmaradó fájdalmat szoktuk krónikusnak címkézni. A krónikusan fennálló fájdalom körülbelül a lakosság 20-30 százalékát érintheti, és az orvoshoz fordulás jelentős részének, körülbelül 15-20 százalékának az oka valamilyen tartósan fennálló fájdalom. Míg akut fájdalom esetében a fájdalom maga adaptív szerepet tölt be, ahogy a cikkünk elején is jeleztük, krónikus fájdalomban ezt az adaptív jellegét elveszti, illetve az akut fájdalommal együtt járó, gyógyulást szolgáló viselkedések, így például a fizikai inaktivitás, már szintén nem tekinthetők adaptívnak.
A krónikus fájdalommal együtt élők körülbelül egyharmada súlyosnak értékeli a fájdalmát, kifejezetten szenved tőle, és jelentős részük (akár 40 százalékuk is) elégedetlen a kapott kezeléssel. A krónikus fájdalomhoz gyakran társul korlátozottság, hangulati és szorongásos tünetek vagy zavarok, és a krónikusan fennálló fájdalom sok esetben jelentősen rontja az objektív és szubjektív életminőséget. Ennek megfelelően igen fontos a krónikus fájdalom kialakulásának hátterében álló folyamatokat feltérképezni.
A krónikus fájdalom kialakulásában és fennmaradásában számos biológiai, pszichológiai és szociális folyamat vesz részt. fMRI alkalmazásával többféle módon járulhatunk hozzá a krónikus fájdalom megértéséhez. Egyrészt vizsgálhatjuk azt, hogy krónikus fájdalommal együtt élőknél – egészséges kontrollszemélyekhez képest – milyen agyi strukturális (szerkezeti) és működésbeli változások detektálhatók, és ezek kapcsolatot mutatnak-e a fájdalom fennállásának idejével. Ugyanakkor, mivel az akut fájdalmak nagyobb része meggyógyul, egy része viszont krónikussá válik, felmerülhet az a kérdés is, hogy milyen különbségek lehetnek akár az agy szerkezetében vagy működésében azok között, akiknél például néhány héten belül elmúlik a fájdalom és azok között, akiknél aztán évekre fennmarad.
Hogyan lesz az akut hátfájásból krónikus?
Vania Apkarian, nemzetközileg elismert fájdalomkutató és munkatársai a Northwestern-i Egyetemen (Northwestern University, Chicago, USA) a kérdés megválaszolásához kutatásukba olyan résztvevőket toboroztak, akiknél a hátfájás még nem olyan régóta, körülbelül 4-16 hete állt fenn. A résztvevőket egy éven át nyomon követték, és az MR-készülékben is többször (pontosan négyszer) megismételték ugyanazt a feladatot ezalatt az időszak alatt. A vizsgálatban részt vevő személyek egyik csoportja felépült a hátfájásból, míg a másik csoportban a fájdalom krónikusan fennmaradt. A kutatók a fájdalommal összefüggő agyi aktivitás feltérképezésére nem a korábban bemutatott paradigmát használták, azaz nem az akut fájdalmas inger feldolgozását mérték fel. Ehelyett arra törekedtek, hogy azt vizsgálják az MR-készülékben, hogy a klinikai fájdalomban – tehát ebben az esetben az adott egyén adott pillanatban megélt hátfájdalmában – bekövetkező spontán fluktuáció milyen agyi területek aktivációjával mutat kapcsolatot.
Az első mérésnél a két csoport között jelentősen nagy különbségek nem voltak. Azonban azoknál, akik nem épültek fel a hátfájásból, a spontán fluktuációval együtt járó agyi aktivitás „eltolódott”. Korábban, azaz az első mérési pontban a spontán jelen lévő klinikai fájdalomban bekövetkező kisebb-nagyobb változások a fájdalom szenzoros komponensének – így például intenzitásának – feldolgozásában részt vevő területek agyi aktivitásával mutatott kapcsolatot. Egy év múlva azonban inkább a fájdalom érzelmi színezetét kódoló agyi területek aktivitásával korrelált a klinikai fájdalomban bekövetkező spontán fluktuáció. A kutatók szerint ezek az eredmények arra utalnak, hogy krónikus fájdalomban a fájdalom érzelmi komponense, annak kellemetlensége és averzivitása sokkal fontosabb.
A kutatás másik kiemelkedő eredménye az volt, hogy abban a csoportban, ahol még egy év múlva is jelen volt a hátfájás, már a fájdalom kialakulásának korai szakaszában, azaz a „kezdet kezdetén” is már bizonyos agyi területek, pontosabban a mediális prefrontális kéreg és a nucleus accumbens közötti funkcionális konnektivitás erősebb volt. Ez azt jelenti, hogy a két terület aktivitása (illetve pontosabban az aktivitást jelző BOLD válasz) közötti együtt járás erősebb volt abban a csoportban, akiknél a felépülés nem történt meg. A két terület közötti funkcionális konnektivitási eredményt felhasználva körülbelül 80 százalékos pontossággal meg lehetett állapítani, hogy a résztvevők közül ki épült fel a fájdalomból, és kinél vált krónikussá a panasz. Apkarian, a kutatócsoport vezetője szerint ez egyfajta biológiai sérülékenységet jelez, amely pedig fenntartja és tartósítja a fájdalmat.
A kutatók egy harmadik csoportot is bevontak a vizsgálatba. Ebben a csoportban olyan résztvevők voltak, akiknél már legalább 10 éve fennállt a betegség. Az egy éve és a 10 éve hátfájdalommal együtt élők csoportja között jelentős különbség nem volt, amikor az fMRI-eredményeiket összehasonlították, amely arra mutat rá, hogy a krónikus fájdalmi állapotokra jellemző, a klinikai fájdalommal összefüggő agyi működésbeli változások már egészen rövid idő alatt létrejöhetnek. A krónikus hátfájás kialakulásában az eredmények szerint tehát a fájdalom megjelenését követő első év különösen fontos lehet, így ebben az időszakban a fájdalom kezelésére irányuló gyógyszeres és nem gyógyszeres terápiák kiemelt szerepet kell, hogy kapjanak.
A fájdalomkutatási eredmények alkalmazása
A bemutatott két példa, így az újszülöttek fájdalomfeldolgozásának és az akut fájdalom tartóssá válásának vizsgálata jól rávilágít arra, hogy a fájdalommal kapcsolatos fMRI-eredmények gyakorlati szempontból fontos információkat hordozhatnak. A krónikus fájdalom esetében például az agyi képalkotás is segíthet azoknak a rizikótényezőknek az azonosításában, amelyek a fájdalom tartóssá válásában szerepet játszhatnak. Ezek az eredmények pedig a személyre szabott kezelési tervek kidolgozásához adhatnak majd a jövőben nagy segítséget. Ez azonban nem azt jelenti, hogy a képalkotás felváltaná a klinikumban a fájdalom kialakulását megelőző tényezők alapos kikérdezését (így az anamnézist) vagy a fájdalomélmény szubjektív beszámolóját.
KÖKÖNYEI GYÖNGYI – JUHÁSZ GABRIELLA
IRODALOM
Apkarian, A. V., Bushnell, M. C., Treede, R. D., & Zubieta, J. K. (2005). Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease. European Journal of Pain, 9(4), 463-484.
Baliki, M. N., Petre, B., Torbey, S., Herrmann, K. M., Huang, L., Schnitzer, T. J., Fields, H. L., & Apkarian, A. V. (2012). Corticostriatal functional connectivity predicts transition to chronic back pain. Nat Neurosci, 15(8), 1117-1119.
Davis, K. D., Wood, M. L., Crawley, A. P., & Mikulis, D. J. (1995). fMRI of human somatosensory and cingulate cortex during painful electrical nerve stimulation. Neuroreport, 7(1), 321-325.
Duerden, E. G., Messina, R., Rocca, M. A., Filippi, M., Duncan, G. H. (2016). fMRI of Pain. Neuromethods, 119, 495-521.
Goksan, S., Hartley, C., Emery, F., Cockrill, N., Poorun, R., Moultrie, F., Rogers, R., Campbell, J., Sanders, M., Adams, E., Clare, S., Jenkinson, M., Tracey, I., & Slater, R. (2015). fMRI reveals neural activity overlap between adult and infant pain. Elife, 4, Article e06356.
Hashmi, J. A., Baliki, M. N., Huang, L. J., Baria, A. T., Torbey, S., Hermann, K. M., Schnitzer, T. J., & Apkarian, A. V. (2013). Shape shifting pain: chronification of back pain shifts brain representation from nociceptive to emotional circuits. Brain, 136, 2751-2768.
Tracey, I., & Mantyh, P. W. (2007). The cerebral signature and its modulation for pain perception. Neuron, 55(3), 377-391.
Xu, A., Larsen, B., Baller, E. B., Scott, J. C., Sharma, V., Adebimpe, A., Basbaum, A. I., Dworkin, R. H., Edwards, R. R., Woolf, C. J., Eickhoff, S. B., Eickhoff, C. R., & Satterthwaite, T. D. (2020). Convergent neural representations of experimentally-induced acute pain in healthy volunteers: A large-scale fMRI meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 112, 300-323.
